A partir del siglo XVI, la región se vio ocupada por sertaneros y religiosos. Fue, sin embargo, en el siglo XIX y principios del XX, con la búsqueda del látex, en el momento en que la presencia de siringueiros dio lugar a la colonización del territorio. Por el Tratado de Petrópolis (1903), Brasil se envolvió con Bolivia para cimentar la vía férrea Madeira-Mamoré, comunicando Santo Antônio do Madeira con Vila Bela, en la confluencia del Beni-Guaporé, y destinada especialmente a conducir la producción boliviana por el Madeira y el río Amazonas hasta el océano Atlántico.
La construcción de la línea ferroviaria, terminada en 1912, atrajo a muchos inmigrantes, griegos y españoles. Resultó extremadamente cara porque supuso un alto costo en dólares (unos 30 millones) y en vidas humanas, ya que murieron miles de jornaleros víctimas de la malaria, y no prestó los servicios aguardados. Como la población de límite es móvil y poco productiva, y la conservación de la vía muy costosa, se tornó deficitaria hasta que, en la década de 1970, fue sustituida por la construcción de la carretera BR-364.
Las actividades financieras, hasta la década de 1940, se fundamentaron especialmente en la extracción del látex, de la castaña de Pará, casiterita y artículos del sertão, como pescados y pieles de animales salvajes.
Con la producción del estado, Porto Velho fue dotado de una mejor infraestructura social y financiera, con inversiones federales y con la instalación de colonias agrícolas próximas a la capital (en 1954, la Nipo-Brasileira y la Treze de Setembro; en 1959, la Paulo Leal). Se produjo igualmente la ocupación natural de la vega. En la década de 1970, siguiendo la política de ocupación del límite, guiada por la ideología de la seguridad nacional, el gobierno federal incrementó las conexiones entre diferentes puntos de la región mediante la construcción de las carreteras BR-319 (Guajará-Mirim-Abunã-Porto Velho-Humaitá AM), la BR-236 (Abunã-Rio Branco-AC) y la BR-364 (Cuiabá-Porto Velho). Esta última comunica de manera directa con Cuiabá y São Paulo, desprendiéndose de la antigua dependencia fluvial con Manaus y Belém y aumentando la influencia de São Paulo, que se despliega por el sur de la Amazonia. En la década de 1970, la colonización agrícola, a partir de los márgenes de la BR-364, inició a ser orientada por el INCRA con proyectos de asentamientos para absorción de la mano de obra emigrante, proyectos fallidos y que se tradujeron en la expulsión de esa mano de obra.
Es penetrante la ocupación reciente por parte de labradores, acudidos de la región Sul en busca de tierras para cultivar y atraídos por sus riquezas naturales. Actualmente, el aprovechamiento de la casiterita mediante moderna tecnología (labra mecanizada) por grandes compañías mineras nacionales e internacionales; la instalación de la hidroeléctrica de Samuel; la introducción del cultivo de la soja, además de los incrementos de los flujos de contrabando, tanto de metales como de piedras y tóxicos, conforman los más importantes marcos de la organización socioeconómica del estado. Población del estado (2005), 1.534.594 habitantes.
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