En 1810 Argentina proclamó su independencia de España, sin embargo Paraguay se negó a acoplarse y proclamó su propia independencia el 14 de mayo de 1811, que se gestó con la cooperación de Fulgencio Yegros, Pedro Juan Caballero, Vicente Ignacio Iturbe y el doctor José Gaspar Rodríguez de Francia. Tres años después, Rodríguez de Francia, conocido como el Dr. Francia, se hizo establecer “dictador perpetuo de la República” y gobernó de manera absoluta hasta su fallecimiento en 1840. Temiendo que Paraguay cayera bajo la fuerza superior de Argentina, Rodríguez de Francia ejerció una política de aislamiento nacional —el dictador sirvió como modelo al escritor Roa Bastos para representar su obra literaria en prosa Yo, el supremo.
En 1844, su sobrino Carlos Antonio López se transformó en presidente y dictador del país. López modificó la situación de aislamiento, fomentó el comercio, desarrolló copiosas reformas e inició la construcción del ferrocarril. Bajo su gobierno, la población de Paraguay se elevó a más de un millón de habitantes.
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