Otros acontecimientos anotaron la historia de Norteamérica en los siglos XIX y XX y ocasionaron que la relevancia de Estados Unidos se incrementara como resultado del crecimiento sin precedentes de la población y el aprovechamiento de la riqueza de sus suelos, el correspondiente incremento de su territorio, la determinación de muchos conflictos financieros y políticos internos (en específico aquellos asociados con la esclavitud y la unidad nacional) y su aparición a finales del siglo XIX como potencia mundial.
La expansión territorial de Estados Unidos estuvo indicada por un despiadado conflicto armado contra los pueblos indígenas, que se desafiaron a la invasión de sus tierras.
Entre 1832, en el momento en que el jefe sac Halcón Negro inició una conflicto armado en defensa de las tierras situadas al este del río Mississippi, y 1877, en el momento en que la tribu Nez percé de Oregón fue derrotada, los pueblos amerindios de las Grandes Llanuras, al suroeste, y de las montañas Rocosas combatieron contra casi todos los movimientos migratorios de colonos europeos hacia el Oeste. Gran parte de la disconformidad armada a la autoridad de Estados Unidos se originó entre los siux y llegó a su punto álgido en la contienda de Little Bighorn (25 de junio de 1876), que tuvo lugar en la región que hoy día ocupa Montana. En esta contienda una gran fuerza de siux y cheyene del norte, bajo el mando de los jefes Caballo Loco, Toro Sentado y Gall, aniquilaron un destacamento del VII Regimiento de Caballería de Estados Unidos dirigido por el teniente coronel George Armstrong Custer. A partir de 1880, algunos indígenas, como Jerónimo y los apaches, siguieron el combate armada. Las Guerras Indias terminaron con la masacre de Wounded Knee, en Dakota del Sur, el 29 de diciembre de 1890, en el momento en que cerca de 200 hombres, mujeres y niños desarmados eran masacrados por el VII Regimiento de Caballería de Estados Unidos. Finalmente, sin embargo, no únicamente eran los conflictos armados los que dominaron a estos pueblos, sino la asimilación forzosamente y la expropiación de sus tierras a través de los tratados y la legislación.
En Estados Unidos y Canadá la mayoría de los pueblos nativos americanos siguen viviendo en reservas. En numerosas de estas áreas, que representan una fusión mal integrada de su cultura con la civilización blanca, la situación financiera de los indígenas es grave.
Adicionalmente de la apropiación de territorio indio a lo largo de los siglos XIX y XX, Estados Unidos se anexionó otras regiones de Norteamérica: Alaska, adquirida a Rusia en 1867 por 7 millones de dólares; Puerto Rico, ganado a España en 1898 tras la Guerra Hispano-americano; la Zona del Canal de Panamá, tomada en 1903 y devuelta a Panamá en 1979; y las islas Vírgenes de Estados Unidos, compradas a Dinamarca en 1917 por 25 millones de dólares.
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